【QbR示例模板】整体质量概述示例1

编者语:我们推送了FDA网站下载的资料。深受同行欢迎。

【药物批准】新药上市案例分析 ---一家小型制药公司在美国向FDA申请上市新药的申请

21世纪审评流程-案头参考指南

在此之前我们公众号曾经推送过两篇关于QbR的文章

高质量时代要求下的--基于问卷式审评的模式QbR

QbR在仿制药研发中的应用

我们今天继续推送从FDA网站上下载的文章。QbR的案例模板之一。OGD模型QOS速释片剂示例,让我们领略下QbR简答题和论述题 这种模式是如何实现的。之后我们还会推送模板之二,欢迎你关注本微信公众号。


整体质量概述示例1

2.3整体质量概述介绍

药品专利名称:

药品非专利名称:Ersatzine片,USP

原料药非专利名称:Ersatzine

公司名称:ANDA申请人

剂型:速释片剂

规格:2mg

给药途径:口服

拟定适应症:抑郁

        2.3.S原料药

化学名称、结构式、分子式和分子量是什么?

2.3.S.1基本信

化学名称:[完整的化学名]

CAS#:   [CAS#]

USAN:   [Ersatzine]

结构式: [化学结构]

分子式: CxHyOzN


理化性质是什么?包括物理性状、pKa、晶型、溶解性(不同pH)、吸湿性、熔点、分配系数

分子量: 300

物理性状:Ersatzine是白色、结晶性粉末,pH7.0时几乎不溶于水,易溶于二氯甲烷,微溶于丙酮和乙醇。

pKa:Ersatzine仲胺基团的pKa为5.5

晶型:存在两个无水物晶型,晶型Ⅰ和晶型Ⅱ,尚未发现有水合物晶型。晶型Ⅰ是最稳态晶型,用于生产药品。在乙醇中以不同的速度冷却可生产出晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。

溶解度特征:37℃不同溶剂中溶解度如下:

 

溶剂

晶型Ⅰ溶解度

晶型Ⅱ溶解度

0.1NHCl,pH1.2

0.10mg/ml

0.40mg/ml

0.15M醋酸缓冲液,pH3.0

0.09mg/ml

0.40mg/ml

0.15M醋酸缓冲液,pH4.5

0.011mg/ml

0.033mg/ml

0.15M醋酸缓冲液,Ph6.8

(<0.001mg/ml)

(<0.001mg/ml)

剂量溶解度体积计算:2mg(最大规格)/(0.001mg/ml)=2000ml>250ml

因此,Ersatzine按生物药剂学分类系统(BCS)为低溶解度。

吸湿性:原料药在25℃/75±5%RH放置1周,吸水量少于0.1%(详见3.2.P.2.1.1)

熔点:晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的熔点分别为225℃和210℃。

分配系数:ClogP=4.251

原料药生产商是谁?

2.3.S.2生产

原料药生产有限公司(DMFnnn)

制造过程和控制如何保证原料药的持续生产、质量稳定?

111主街,城市1,国家2

有关Ersatzine生产中的化学制造和控制信息,参见DMFnnn。Ersatzine的DMF持有人制定了适用于稳定性指示目的的、经验证的方法,并提供了药物的稳定性数据。


如何阐明原料药的结构和特征?

如何鉴定和表征潜在的杂质?

2.3.S.3特性


Ersatzine的结构详细信息,包括光谱学、分析测试和合成路线推论,参见DMF

nnn。杂质鉴定和表征的详细信息参见DMFnnn。


原料药标准如何? 是否包含了影响药品生产和质量的所有重要原料药属性?

2.3.S.4原料药的控制

用于药品提交批次(Lot#9A)生产的原料药(Lot#15531,COAs见3.2.S.4.4),检查、分析方法、可接受限度和结果概述见下表。

项目

限度

分析方法

Lot#15531检验结果

性状

白色结晶性粉末

目视

符合标准

鉴别 A:IR

B:UV

AIR:应与对照品图谱一致

BUV:在xxxnm测定吸收率,与对照品测得结果相差不得过3.0%

USP<197M>

USP<197U>

 

符合标准

重金属

不得过20ppm

USP<231>

<20ppm

含量

98.0~102.0%

USP方法

99.5%

残留溶剂

甲醇不得过3000ppm

二氯甲烷不得过600ppm

甲苯不得过890ppm

USP<467>

甲醇300ppm

二氯甲烷150ppm

甲苯80ppm

有关物质

特定杂质*

RC1:不得过0.15%

RC2:不得过0.25%

RC3:不得过0.25%

其他未知单个杂质:不得过0.10%

总杂质:不得过0.75%

方法#41

 

RC1:<0.05%

RC2:<0.05%

RC3:0.10%

未知单杂:<0.05%

总杂0.30%

晶型(XRD)

2θ=xx与2θ=yy的峰比值应小于5%

方法#47

<1%

粒径(激光衍射)

D90:≤30μm

D50:≤15μm

D10:≤5μm

方法#48

D90:20μm

D50:10μm

D10:2.5μm

*RC1:[已鉴定杂质]

RC2:[已鉴定杂质]

RC3:[已鉴定杂质]

Ersatzine已收载于USP正式专论,表格中阴影部分为USP专论中的测试项目和结果。测试项目的限度在USP专论中有描述。有关物质在USP专论中已鉴定,但USP分析方法不能较好的分离杂质RC1,因此未采用USP分析方法,而选用了替代方法。

标准中每一项试验,分析方法是否适用于其检查目的?如有必要,是否经过了验证?如何判断验证可接受限度?

所有原料药关键属性的质量控制,影响药品的生产和质量。除了USP专论中的检查项目,我们还控制了晶型和粒度。在我们的药品生产过程中,原料药混悬于制粒用溶液中。原料药的粒径和晶型影响药品的属性。我们开发研究表明,原料药的粒径和晶型对药品性能是关键物料属性。

性状:目视检查原料药,应为白色结晶性粉末。

鉴别:鉴别试验,专属性的IR和UV检查,见USPErsatzine专论。

含量:根据USP专论,含量限度未98.0%至102.0%。按USP方法测定含量。测定的色谱程序、供试品制备、对照品制备,详见3.2.S.4.2和3.2.S.4.4。

杂质(有关物质):原料药潜在的杂质如下:

名称

结构

来源

RC1

杂质RC1结构

工艺杂质

RC2

杂质RC2结构

工艺杂质/降解杂质(光降解)

RC3

杂质RC3结构

工艺杂质/降解杂质(光降解)

杂质RC2、RC3、未知单杂、总杂质的限度见USP专论。杂质RC1由DMF持有人鉴定为工艺杂质,未收录于USP专论;参考ICHQ3A质控限确定其限度。杂质限度的判定依据概括在下表中。原料药(Lot#15331)批次检测结果表明杂质水平符合拟定限度。

名称

Ersatzine(Lot#15331)

原料药USP限度

ANDA药品(Lot#9A)

拟定限度

限度依据

RC1

<0.05%

不适用

<0.05%

≤0.15%

ICHQ3A质控限

RC2

<0.05%

0.25%

0.2%

≤0.25%

USP限度

RC3

0.10%

0.25%

0.2%

≤0.25%

USP限度

未知单个杂质

≤0.05%

0.1%

≤0.05%

≤0.10%

ICHQ3A质控限

总杂质

0.30%

0.75%

0.65%

≤0.75%

USP限度内

在USP原料专论中有关物质检查方法,工艺杂质RC1与RC2之间的分离度不符合要求,因此未采用USP方法,开发了企业内控HPLC方法(#41),采用反相色谱柱(C18柱),等度流动相,UV检测器(220nm),进行杂质的定量检查。该HPLC法符合USP对系统适用性的要求,且比较了该方法与USP方法对已知杂质的检出情况。

名称

USP方法

内控HPLC法#41

RC1

N/A

<0.05%

RC2

0.08%

<0.05%

RC3

0.10%

0.10%

最大未知单杂

<0.05%

<0.05%

总杂质

0.30%

0.30%

选择的HPLC方法(#41)的准确的、精密度、线性、灵敏度符合使用要求。

名称

标准限度

线性

精密度

准确度

检测限

定量限

RC1

≤0.15%

R2=0.997,RSD2.1%

平均0.15%,RSD7.12%

90~112%,RSD2.5%

0.025%

0.075%

RC2

≤0.25%

R2=0.996,RSD=1.5%

平均0.13%,RSD6.45%

92~110%,

RSD2.8%

0.025%

0.075%

RC3

≤0.25%

R2=0.996,RSD=1.5%

平均0.14%,RSD5.7%

91~110%,

RSD2.9%

0.035%

0.1%

方法的专属性及强制降解实验详见3.2.S.4.3,结果表明杂质峰之间无干扰。HPLC法的详细信息,如程序、供试品制备、对照品制备(包括杂质对照品),见3.2.S.4.2和3.2.S.4.4。

杂质(残留溶剂)

生产过程使用的溶剂有甲醇、二氯甲烷和甲苯。甲醇、二氯甲烷和甲苯在USP中按2类溶剂控制,与ICHQ3A一致。按照USP<467>方法A(GC法)进行检查。色谱条件、供试品溶液(Lot#15531)、对照品溶液制备,详见模块3.2.S.4.2和3.2.S.4.3。

杂质(无机物)

原料药供应商证明,在Ersatzine的生产过程中没有使用金属催化剂,因此仅将重金属作为常规放行的检查项目,检查方法采用USP重金属检查方法,限度为不得过20ppm。

晶型

为评估晶型Ⅰ和晶型Ⅱ在原料药中的相对量,我们采用X-射线衍射法测定两种已知晶型的主峰相对比值。制备纯晶型Ⅰ和晶型Ⅱ已知比例的物理混合物来验证该方法。LOQ为2%,LOD为1%。详见3.2.S.4.2和3.2.S.4.3。晶型Ⅱ含量不低于5%时,晶型Ⅱ的存在不影响生物等效性(见2.3.P.2.2)。

粒度

用激光衍射法测定粒度(马尔文Mastersizer)。根据研发过程中原料药不同粒径对药品溶出的影响拟定原料药的粒度限度(见2.3.P.2.2)。当药品生产使用D90小于30μm的原料药时,溶出曲线合适。方法验证见3.2.S.4.2和3.2.S.4.3。

2.3.S.5对照品

对照品的相关证明?


药品(#9A)检查使用的对照品与原料药(Lot#15531)检查使用对照品为同一批次,为工作对照品(WS1321),用药典对照品(USP对照品Lot#H)标定。定量报告和COA见3.1.S.5。

2.3.S.6包装容器

用于原料药包装和贮藏的容器是什么?


Ersatzine原料药采用包装材料为透明聚乙烯袋,外加黑色避光聚乙烯袋,最外层为木板桶密封。原料药用密封包装材料相关信息见DMFnnn。

2.3.S.7稳定性

原料药稳定性研究情况和贮存条件如何?是否能支持其复验期或有效期?

详见DMFnnn。

2.3.P药品

2.3.P.1药品组成

最终药品的组成是什么?每一个辅料的功能是什么?

药品中每个组分的定量组成和功能如下:

成分

功能

重量/片

%(W/W)

Ersatzine,USP

活性成分

2.00mg

0.83

一水合乳糖,USp

填充剂

160.00mg

66.67

微晶纤维素,NF

填充剂

61.61

25.67

聚维酮,NF

粘合剂

7.20mg

3.00

交联聚维酮,NF

崩解剂

7.20

3.00

硬脂酸镁,NF

润滑剂

1.20mg

0.50

FD&C蓝色#2

着色剂

0.80mg

0.33

纯化水

制粒用溶剂*



总重量


240.0mg


*在药品生产过程中去除


辅料是否超过改用途径给药的IIG限度?

所有辅料这种给药途径的IIG列表如下:

组分

每片Ersatzine(2mg)中的用量

IIG量

一水合乳糖,NF

160.00mg

889.42mg

微晶纤维素,NF

61.61mg

1385.3mg

聚维酮,NF

7.20mg

49.55mg

交联聚维酮,NF

7.20mg

300mg

硬脂酸镁,NF

1.20mg

400.7mg

FD&C蓝色#2

0.80mg

21mg


自制品和参比制剂(RLD)在治疗等效方面是否可能存在不同?

自研品和RLD都使用的是常规IR口服剂型常用辅料,不会引起治疗方面差异。我们的研究表明,辅料方面的不同对治疗等效性和稳定性没有明显影响。自研品的辅料—活性成分相容性研究显示相容性良好。

根据包装插入页(PI),RLD使用辅料种类如下;其功能及自研品辅料也整理在列表中。

参比制剂

自研仿制品

功能

纤维素

微晶纤维素

填充剂


聚维酮

粘合剂

玉米淀粉

交联聚维酮

崩解剂

一水合乳糖

一水合乳糖

填充剂

硬脂酸镁

硬脂酸镁

润滑剂

FD&C蓝色#2

FD&C蓝色#2

着色剂

2.3.P.2药物研发

在本品的研发中,包含了如下连续的步骤(每一步的详细概括见相应的问题回答)。

  • 参比制剂的分析确定目标产品概况(2.3.P.2.2),包括快速溶出和其他产品质量、等效方面信息。

  • 原料药的特性(2.3.P.2.1.1)确认粒度和晶型是影响药品性能的关键因素。

  • 目标产品概况相关的影响因素列表(2.3.P.2.2)。

  • API规格小,流动性差,为保证含量均匀性,选择湿法制粒作为生产工艺(2.3.P.2.3)

  • API含量低于1%,选择经验性用于片剂湿法制粒工艺的一套辅料。

  • 评估辅料和API的相容性,未发现不相容(2.3.P.2.1.2)。

  • 工艺开发阶段,确认影响关键因素的生产步骤和关键参数(2.3.P.2.3)。

  • 处方优化阶段(2.3.P.2.2)将崩解时限和含量均匀度作为关键属性。在这一步,提出了处方组成的设计空间。

  • 图1概括了我们对生产过程(yuancailiao和生产过程)的理解,帮助我们控制确定预期质量的影响因素。

    2.3.P.2.1药品组成

    2.3.P.2.1.1原料药

原料药的哪个性质或理化性质影响药品研发、生产或性能?

在药品研发过程中需要考虑的原料药属性有:

  • 原料药的溶解性和pH依赖性

  • 原料药的多晶型

  • 原料药的稳定性

  • 微粉化原料药的流动相

  • 原料药的粒度

溶解度

溶解度数据总结在2.3.S.1。根据生物药剂学分类(BCS),Ersatzine分类为低溶解性。在低pH下有最大溶解度,药品在到达肠之前可快速溶出和吸收,在药品到达肠后,pH较高,溶解度和溶出速率降低。

多晶型

晶型在2.3.S.1进行了讨论。晶型Ⅱ的稳定性试验表明其稳定性明显比晶型Ⅰ差,药品中晶型Ⅰ的含量是产品的关键质量属性。我们评估了溶出度实验是否能区分药品的不同晶型、晶型改变是否影响生物等效性。

图1显示,两种晶型的原料药微粉化成相同粒度(D90=30μm),药品中弱稳定性晶型(晶型Ⅱ)比稳定性晶型(晶型Ⅰ)溶出更快。以f2因子比较不同晶型制备的药品溶出曲线,具有区分力。

因为使用了更稳定的晶型,原料药在制粒溶剂中的溶解度低,且原料药不受到极端的机械压力,在药品生产过程中发生晶型转变的风险较低。在工艺开发时,比较了溶出曲线的f2,在所有研究的工艺条件下,未观察到形成晶型Ⅱ。在批量放大和后续的生产工艺变更中可采用f2因子法比较溶出曲线。

RLD为慢速溶出,已经证明与口服液生物等效(口服液被认为是极快速溶出剂型的代表),因此转变成快速溶出的晶型Ⅱ不会改变生物利用度。结合我们工艺开发的经验,认为在放行检查时可采用单点溶出度(同USP专论)。


图1、不同晶型原料药生产药品在USP装置2的溶出曲线,50rpm,pH4.5

稳定性研究

  • 文献研究:有文献报道,Ersatzine在几种反应条件下发生热、水解和光降解。研究表明原料药的光降解时最不稳定的因素,是Ersatzine片主要降解途径。2

  • 供应商研究:评估了原料药晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。在加速条件下(40℃/RH75%),晶型Ⅱ比晶型Ⅰ降解更快,生成的杂质RC2和RC3是晶型Ⅰ的两倍。(详见3.2.P.2.1.1)

流动性

鉴于药物的流动性差以及微粉化药物易形成附聚物并粘附在设备上的倾向,我们使用湿法制粒工艺而不采用直接压片。

粒度

因为原料药是低溶解性,药品中的粒度可能是关键性的。图2为不同粒度制得药品的溶出曲线。从中可以看出,原料药的粒度对整体溶出曲线有明显的影响。在制粒过程中,药物产品中的颗粒大小可能会因再结晶或附聚而改变。


图2、不同粒度(D90)原料药生产药品在USP方法2的溶出曲线,50rpm、pH4.5

2.3.P.2.1.2辅料    

支持辅料和原料药相容性的证据?

RLD中也使用了一水合乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素,可以假定这几种辅料与原料药相容性良好。通过一系列相容性研究证明了这一假设。将原料药与辅料的混合物200mg(物理混合,原料与辅料比例为1:100)密封于瓶中,瓶内湿度RH75%,放置于50℃干燥箱中,3个星期。与不同辅料3个星期的相容性研究表明原料药主要降解途径与辅料相互作用无关。

辅料/级别

Ersatzine含量(%)

杂质RC2(%)

杂质RC3(%)

未加辅料(对照)

97.0

0.11

0.12

微晶纤维素

98.0

0.10

0.13

聚维酮

98.0

0.09

0.12

一水合乳糖

96.5

0.15

0.10

硬脂酸镁

97.2

0.09

0.11

交联聚维酮

97.1

0.08

0.10

药品加工过程中使用溶剂在时间和温度内均未发现发生降解。

2.3.P.2.2药品

药品的主要属性是什么?

IR药品应具备如下属性:

  • 快速和完全的溶出

  • 每片中原料药含量确定

  • 稳定性

  • 纯度

  • 可接受的片剂特性

按上述项目确认自研品质量。含量、稳定性、纯度和含量均匀度是必须的。其他属性选择理由为:

可接受片剂特性

片的外观和感觉必须符合消费者对药片的预期。

快速溶出

  • RLD为快速溶出。USP专论表明RLD的溶出度在pH4.5缓冲液中测试,30分钟内快速释放

  • RLD与口服液的药代动力学行为相似(信息参见RLD的FOI,见图4)

上述两个因素均表明处方设计的目标是快速溶出。基于RLD与口服液生物等效,快速溶出应能够保证产品生物等效性。


图3、RLD在USP装置2不同pH的溶出曲线,50rpm


图4、RLD与口服液药代动力学相似的公开数据。数据为12例的平均数

如何设计有上述属性的药品?

作为生产过程研发的目标,我们确认下列属性可确保终产品预期的质量:

  • 药品中原料药的粒度

  • 药品中原料药的晶型

  • 药品中原料药的含量

  • 药品中原料药的含量均匀度

  • 药品中崩解剂含量

  • 药品中崩解剂含量均匀度

  • 片的脆碎度

  • 片的硬度

  • 药品中降解量

  • 药品容器避光性

并非所有这些属性都直接测量,有些将通过间接测试或控制原材料和制造过程来保证,如流程图1所示。


流程图1、描述制备预期质量产品的方法。 原材料的选择和制造过程的设计决定了药品的性能符合预期的质量。 我们的测试过程中,最终产品测试用红色表示,过程测试用绿色表示,原材料控制用黄色表示,验证设计的执行。

是否对组分和机制的可替代性进行研究?

未对组分和机制可替代性进行研究。

如何进行辅料及其级别的选择?

一水乳糖和微晶纤维素的比例(160/61.6或2.59)是基于我们以往商业化湿法制粒的经验(见ANDAxx-xxxx和yy-yyyy)。这一比例提供了可接受的压片和溶出,硬脂酸镁和交联聚维酮的用量是在临床组方的基础上进行调整。

一水乳糖选择药用级别(乳糖#312,ForemostFarms),推荐用于湿法制粒。使用前过200目筛,供应商提供粒度限度为不超过99.5%<75μm、20~30%<45μm。

微晶纤维素(AvicelPH-101,FMC)是供应商推荐用于湿法制粒的型号。平均粒度50μm,水分3.0~5.0%,堆密度0.26~0.31g/ml。

聚维酮(PlasdoneK-29/32,ISP)为推荐用于湿法制粒型号。分子量58000,室温易溶于水。振实密度和堆密度分别为0.43和0.34g/ml,平均粒度为100μm。

硬脂酸镁(HyqualNF,Malinckrodt)粒度限度为D50在10.5~16.5μm,D90在35μm。

如何优化最终处方组成?

为验证处方组成的重现性,实验设计在下述范围验证目标处方组成。

因素

范围

乳糖/微晶纤维素比值(Ratio)

2.4~2.6

崩解剂用量(Disint)

2.0%~4.0%

润滑剂用量(Lub)

0.25%~0.75%

粘合剂用量(Bind)

2.0%~4.0%

我们预期在上述实验基础上可生产出可接受的产品。使用SAS(v8)响应曲面设计(使用SmallComposite):构建Hartley方法,评估每个处方制备片的30min溶出量(Diss)、含量均匀度的RSD(RSD);片的生产规模是2kg实验室规模。

实验序号

粘合剂用量(%)

崩解剂用量(%)

润滑剂用量(%)

乳糖/微晶纤维素比例

1

2.00

2.00

0.25

2.80

2

4.00

2.00

0.25

2.80

3

2.00

4.00

0.25

2.40

4

4.00

4.00

0.25

2.40

5

2.00

2.00

0.75

2.40

6

4.00

2.00

0.75

2.40

7

2.00

4.00

0.75

2.80

8

4.00

4.00

0.75

2.80

9

1.31

3.00

0.50

2.60

10

4.68

3.00

0.50

2.60

11

3.00

1.31

0.50

2.60

12

3.00

4.68

0.50

2.60

13

3.00

3.00

0.08

2.60

14

3.00

3.00

0.92

2.60

15

3.00

3.00

0.50

2.26

16

3.00

3.00

0.50

2.93

17

3.00

3.00

0.50

2.60

对于所有处方,生产可接受的片剂,RSD小于2.0%,判断为可接受的。 对于Diss,下述模型适合于数据:

Diss = -184.493 + 7.708959*Bind + 41.01166*Disint + 274.2326*Lub+ 92.77734*Ratio - 0.87802*Bind*Bind + 0.375*Bind*Disint + 1.5*Bind*Lub -1.875*Bind*Ratio - 8.479439*Disint*Disint - 0.121591*Disint*Lub + 8.530532*Disint*Ratio- 39.50422*Lub*Lub - 95.07233*Lub*Ratio - 13.11169*Ratio*Ratio

根据模型,崩解剂是最重要的因素。下图(图5)显示为保证快速溶出(30min溶出>80%)崩解剂的用量应大于2.5%。对于其他变量,在研究范围内,溶出度都是可接受的。可以得出结论,商业批的设计空间如下:

因素

设计空间

乳糖/微晶纤维素比例(Ratio)

2.4~2.6

崩解剂用量(Disint)

2.5%~4.0%

润滑剂用量(Lub)

0.25%~0.75%

粘合剂用量(Bind)

2.0%~4.0%

2.3.P.2.4包装材料

是否需要特殊的包装材料以保证产品质量?

根据2.3.P.2.1中强制降解实验结果,包装/密封材料应能保证药品避光。因此,我们选择了符合USP<661>避光要求的包装材料。该容器封装于二次包装纸箱,以进一步保证避光。




图5、不同处方组成的溶出曲线等高线图。真实空间是四维的,这些图显示了其他两个因素固定时的切片图。绿线是在30分钟内恒定百分比溶出的轮廓。拟定的处方在每个小区的中心。大于80%的溶解区域应被视为潜在的设计空间。

2.3.P.3生产商

药品的生产商是谁?

ANDA持有人位于某区21,某州,USA。

药品生产过程每一个操作单元是什么?

流程图和叙述总结

生产过程包括下述步骤:

a.   一水乳糖、聚维酮和微晶纤维素(MCC)在高剪切混合机中混合。

b.   配制原料药-水混悬液。

c.   将原料药混悬液喷洒在混合辅料中,开启高速搅拌混合(关闭切刀)。

d.   加完液体后,继续混合,直至达到功耗终点(额外5min)表明原料药和辅料混合均匀。

e.   湿的软材经6目(3.3mm)筛网制粒,去除不能干燥均匀的大团块物。

f.     颗粒在60±5℃流化床干燥(LOD0.5%)。

g.   干颗粒经过12目(1.1mm)筛网整粒。

h.   颗粒在混合器中与着色剂和交联聚维酮混合5min,然后加入硬脂酸镁混合2min。

i.     使用适宜的设备进行压片,包装。



返工声明:没有返工。返工声明见3.2.P.3.3。

申报批生产情况如何?

申报批每一个阶段的生产情况如下。申报批生产记录见模块R.1.P。

生产步骤

Lot#9A

理论量

限度

混合(干燥后)




产量

45.629kg(98%)

46.56kg(100%)

96%

颗粒与辅料混合




产量

47.04kg(98%)

48kg(100%)

96%

压片




产量

46.70kg(97.3%)

48kg(100%)

96%

成片

225420

231000

93%

500片/瓶

198瓶

200瓶


100片/瓶

950瓶

1010瓶


60片/瓶

500瓶

500瓶


包装片

224000

(96.9)

231000

93%

总计

99%

100%

97%


申报批的批次能否反映药品组成?如不能,差别和理由是什么?

批处方

组分

关键ANDA批230000片

商业批2300000片

%(W/W)

Ersatzine,USP

0.40kg

4.0kg

0.83

一水乳糖,NF

32.00kg

320.00kg

66.67

微晶纤维素,NF

12.32kg

123.20kg

25.67

聚维酮,NF

1.44kg

14.40kg

3.00

交联聚维酮,NF

1.44kg

14.40kg

3.00

硬脂酸镁,NF

0.24kg

2.4kg

0.50

FD&C蓝色#2

0.160kg

1.60kg

0.33

纯化水

9.6L

96L


总重

48kg

480kg


批记录:

保证每一步生产成功的中间体检查和控制是什么?

ANDA批次和拟定商业批的批记录见模块R.1.P。没有过量投料。

中控项目

可接受限度

分析方法

关键批#9A结果

制粒

功耗曲线

与内控标准一致

M-1231

符合标准

过筛制粒

保留率

NMT1.0%

M-1233

0.1%

干燥

LOD

NMT0.5%

M-1232

0.3%

整粒

保留

NMT1.0%

M-1233

0.2%

混合样品

外观

混合均匀度

 

振实密度

过程收率

 

白色至类白色颗粒

90.0~110.0%

RSDNMT5.0%

0.65~0.85g/ml

96.0~100.5%

 

M-1234

M-1235

 

M-1236

 

符合标准

99.1%

RSD2.0%

0.73g/ml

47.04kg(98%)

压片

硬度

厚度

片重

10片平均

单片

脆碎度

崩解时限

过程收率

 

8~12kp(目标10Kp)

3.5~3.9mm(目标=3.7mm)

 

228~252mg(目标=240 mg±5%)

222~258mg(目标=240 mg±7.5%)

NMT1.0%

NMT5min

93~101%

 

M-1238

M-1239

 

M-1240

 

M-1241

USP<701>

 

9.96Kp

3.72mm

 

241.2mg

235.5~243.9mg

0.6%

1min

225.420片(97.3%)

 

2.3.P.2.2流程图1中已确认过程控制的三个参数(硬度、崩解时限、脆碎度)是药品的关键质量属性。硬度的限度范围符合溶出曲线预期,脆碎度1.0%的限度符合药典限度。崩解时限少于5min可满足快速溶出的目标。中控其他指标的限度在研发过程中进行监控,可保证持续生产出与预期质量一致的产品。

商业批和申报批的规模有什么不同?使用的设备设计和操作原理是否一致?

商业批和申报批包含相同的操作单元,使用的设备,设计和操作原理一致。

操作单元

设备

研发研究

ANDA批

商业批



2kg/批,1万片

48kg/批,

23万片

480kg/批,

230万片

制湿颗粒

高速剪切制粒机

PMA0

PMA300

PMA1800

湿整粒

冲击式锤磨机(FitzSieve)

FS75

FS200

FS200

干燥

流化床

STREA1

MP4

MP6

整粒

冲击式锤磨机(FitzSieve)

FS75

FS200

FS200

混合

搅拌混合器

容量:5L

容量:

100L

容量:

1000L

压片

压片机

Beta

Beta

Beta

2.3.P.4辅料

辅料执行什么标准?是否符合其预期功能?

药用辅料

这些辅料的控制基于USP / NF定义的标准。在开发研究中,供应商级别以外的赋形剂特征对于产品性能不是至关重要的。

辅料

供应商

级别

批号*

USP/NF符合性


供应

申请


一水乳糖,NF

FormostFarms

乳糖#32

P3455

6543


微晶纤维素,NF

FMC

AvicelPH101

B323

1235


聚维酮,NF

ISP

PlasdoneK29/32

N/A

5309


交联聚维酮

ISP

PolyplasdoneXL

N/A

2336


硬脂酸镁,NF

Mallinckrodt

Hyqual,NF

A3253

4478


*批号为用于申报批产品

非药用辅料

唯一使用的非药用辅料是着色剂,可证明其用于药品染色是安全的(FD&C蓝色#2,(21CFR74.1102))

动物来源辅料

硬脂酸镁和一水乳糖为动物来源辅料。详细信息见3.P.4.5。

2.3.P.5药品质量控制

药品的质量标准如何?是否包含了药品的关键质量属性? 

项目

可接受限度

分析方法

#9A检查结果

性状

蓝色、矩形,印字,一边是“ABCD”,一边是“DEF2”

目视

符合标准

鉴别

AIR

IR最大吸收光谱与对照品一致

USP

符合标准

含量

标示量的90.0%~110.0%

USP

98.8%

含量均匀度

USP<905>

USP

平均99.1%,RSD0.8%

范围98.2%~100.1%

降解产物

RC2≤0.5%

RC3≤0.5%

最大单个杂质≤0.2%

总杂质≤1.5%

方法#41

0.2%

0.2%

0.1%

0.65%

溶出度(HPLC)

30min溶出量不低于标示量的80%

USP

平均88%

范围85%~90%

该品标准收载于USP。上表中阴影部分为USP中检查项目。可接受限度符合USP限度。标准中除USP中溶出介质外还包括了不同的溶出介质。

质量标准未拟定水分,因为研发研究表明水分不影响产品降解,而且在生产的干燥步骤控制了中间体的干燥失重(LOD)。

标准的实验项目,其分析方法是否适于使用目的?如有必要,是否进行了验证?如何判断其可接受限度?

性状

目视检查片的颜色、形状及总体外观。

鉴别

使用USP标准中专属性的IR法鉴别。

含量

按USP本品标准拟定限度为90.0%~110.0%。

使用USP方法。空白没有干扰。供试品、空白和对照品见3.2.P.5.2和3.2.P.5.4。强制降解实验表明含量稳定。

含量均匀度

按USP含量均匀度试验<905>检查,终产品符合要求的限度。

杂质(降解产物)

产品中检出两个Ersatzine降解产物:

名称

化学名称

化学结构

拟定限度

RC2

[化学名称]

[化学结构]

≤0.5%

RC3

[化学名称]

[化学结构]

≤0.5%

该产品USP标准杂质限度为:

杂质

拟定限度

标准依据

ANDA批结果(批号#9A)

RC2

不得过0.5%

USP限度

0.2%

RC3

不得过0.5%

USP限度

0.2%

最大单个杂质

不得过0.2%

ICHQ3B鉴定限

0.1%

总杂质

不得过1.5%

USP限度

0.65%

有关物质检查方法(#41)及样品制备方法描述见2.3.S.4(详细方法见3.2.P.5.2和3.2.P.5.4)。USP方法不能较好的分离工艺杂质(见2.3.S.4),未使用USP方法。HPLC法(#41)是准确高、精密度好、线性良好、专属性强,适合于检查杂质。

项目

拟定限度

线性

精密度

准确度

LOD

LOQ

RC2

≤0.5

R2=0.996

RSD1.5%

平均0.13%,RSD6.45%

92~110%,RSD2.8%

0.025%

0.075%

RC3

≤0.5

R2=0.996

RSD1.5%

平均0.14%,RSD5.7%

91~110%,RSD2.9%

0.035%

0.1%

方法(#41)符合USP系统适用性要求,与USP方法比较检出杂质情况。如有争议,USP法优先。

项目

USP方法(DP)

内控标准#41

RC2

0.2%

0.2%

RC3

0.2%

0.2%

最大单个杂质

0.1%

0.1%

总杂质

0.65%

0.65%

为确保在药品含量和有关物质检查时方法的专属性和稳定性,进行了强制降解实验。药品在酸、碱、氧、热河光条件下破坏。HPLC分析破坏产品,并用PDA扫描峰纯度。降解峰均能与相邻峰良好分离。主峰(原料药)纯度>0.99。峰纯度角小于峰纯度阈值,表明没有干扰。在主峰、RC2和RC3峰位置没有干扰。详细信息,见3.2.P.5.3。

降解条件

含量方法

杂质方法

%含量

峰纯度

观察到的降解物

峰纯度

未降解

99%

>0.99

N/A

>0.99

0.1NHCl/70℃/14h

97%

>0.99

RC22%

>0.99

0.1NNaOHl/70℃/30min

98%

>0.99

RC21%

>0.99

3%H2O2/60℃/2h

97%

>0.99

RC21%,RC31%

>0.99

纯水/60℃/13h

99%

>0.99

N/A

>0.99

高湿(90%RH)/25℃/7天

99%

>0.99

N/A

>0.99

光408天

55%

>0.99

RC225%,RC320%

>0.99

UV光(短波长和长波长)7天

27%

>0.99

RC235%,RC330%

>0.99

干热/105℃/14h

97%

>0.99

RC22%

>0.99

溶出度

溶出采用USP方法。快速溶出预测与口服液剂型生物等效,因此认为拟定限度是合理的。

参数

数值

介质

pH4.5缓冲液

体积

900ml

温度

37℃

装置

2法(桨法)

转速

50rpm

限度

30min溶出量不低于标示量的80%

2.3.P.6对照品

对照品如何证明?


使用对照品与原料药相同。

2.3.P.7容器密闭系统

拟用于包装和贮存的容器是什么?

Ersatzine片(2mg)拟上市包装为:

  • HDPE(白色,方形)塑料瓶

  • 60ml瓶(60片和100片),口径28mm,PPCRC和铝密封

  • 325ml瓶(500片),口径45mm,PPCT和铝密封

包装密闭系统概述如下:

类型

描述(片数)

供应商

DMF

60ml,白色方形,HDPE(60、100片)

BottleCo.

xxxx

325ml,白色方形,HDPE(500片)

BottleCo.

xxxx

HDPE树脂

HDPE树脂456

EChemicals

xxxx

瓶盖

28mmHDPE白色瓶盖,外加透明PP儿童防开启瓶盖

BottleCo.

xxxx

瓶盖

45mmPP白色CT细罗纹盖

BottleCo.

xxxx

PP树脂

PP树脂120

PPCo.

xxxx

密封衬里

PE/蜡/铝垫片

PlupInc.

xxxx


热封

DLiner

xxxx

包装密封系统是否正否用于本药品是安全的?

 选择的包装密封系统符合USP<661>和USP<671>的要求,所有组分均已用于CDER批准过的产品(ANDAYYYY和ANDAYYYY)。详细信息,参见模块3.2.P.2.4。

2.3.P.8稳定性

稳定性研究的标准是什么?与产品放行标准可接受限度是否不同?

拟定的稳定性质量标准为:

项目

可接受标准

分析方法

性状

2mg:蓝色,矩形,印字,一边为“ABCD”,一边为“DEF2”

目视

含量(HPLC)

标示量的90.0%~110.0%

USP方法

有关物质(HPLC)

RC2:≤0.5%

RC3:≤0.5%

最大单个杂质:≤0.2%

总杂质:≤1.5%

方法#41

溶出度(HPLC)

30min溶出量不低于标示量的80%,USP<711>

USP方法

在稳定性测试期间评估了用于确认终产品批次放行的所有药品质量属性,除了鉴别和含量均匀性测试(这两项预计不会随时间改变)之外。这些属性的接受限度与用于确认批次放行的成品药物质量的接受限度一致(见模块2.3.P.5标准制定依据)。

药品稳定性研究支持拟定的有效期和贮存条件吗?

产品在拟上市包装(60片、500片、100片)进行实验(40℃/75%RH)(0、4、8、12周)、室温稳定性实验(25℃/60%RH)(0、3、6、9、12月)。稳定性实验数据概括如下。稳定性实验详细数据参见模块3.2.P.8.1和3.2.P.8.3。

3个月的加速实验表明,所有检查的指标均在拟定的稳定性标准范围内。比较加速3个月和室温12个月的稳定性数据表明,室温稳定性数据变化趋势验证了加速稳定性研究。暂定效期2年,将通过进一步的室温稳定性实验确认效期。根据室温实验暂定2年效期推荐储存条件为:“室温20~25℃(68~77℉),避光保存”。

稳定性实验设计

规格

包装

条件

取样时间

批号

2mg

60片/瓶

40℃±2℃,75%±5%RH

0,4,8,12周

#9A

2mg

60片/瓶

25℃±2℃,60%±5%RH

0,3,6,9,12月

#9A

2mg

500片/瓶

40℃±2℃,75%±5%RH

0,4,8,12周

#9A

2mg

500片/瓶

25℃±2℃,60%±5%RH

0,3,6,9,12月

#9A

稳定性实验数据总结


加速实验(40℃/75%RH)

0,4,8,12周

室温实验(25℃/60%RH)

0,3,6,9,12月

含量(90~110%)

无变化

范围在98~102.1%

无变化

范围在98.7~101.5%

杂质RC2(≤0.5%)

无变化(0.1~0.2%)

无变化(0.1~0.2%)

RC3(≤0.5%)

无变化(0.1~0.2%)

无变化(0.1~0.2%)

单个杂质(≤0.2%)

无变化(0.05~0.1%)

无变化(0.05~0.15%)

总杂质(≤1.0)

增加趋势(0.7%)范围(0.5~。8%)

无变化(<0.3%),所有数值<0.3%

溶出度

均符合规定(93~98%)

仅测定S1期溶出度

均符合规定(95~100%)

仅测定S1期溶出度

水分(≤6.5%)

无变化

范围在5.1~5.5%

 

数值变化在5.1~5.5%

性状和理化外观

均符合规定

均符合规定

如何开展批准后稳定性实验?

  • 我们承诺将前三批商业批产品(最小和最大包装规格)在室温(25℃±2℃/60%±5%RH)进行考察,取样时间0,3,6,9,12,18,24和36月(如批准)取样检查,直至预期的有效期。每年在年报中向FDA报告实验数据。

  • 随后,每年至少取一批产品(最小和最大包装规格)进行长期稳定性考察。

  • 有效期可根据至少三批生产批次的室温稳定性数据延长。

  • 如果在批准后的稳定性研究中发现任何批次超出批准的标准限度,这些批次将从市场上撤回。

  • 不影响产品安全性和有效性的偏差将在申请人和审查部门之间迅速讨论,并且必须根据21 CFR 314.81(b)(1)(ii)向FDA报告。 有关批准后稳定性协议的更多详细信息,请参阅模块3.2.8.2。

 

 

 

注释:1整体质量概述不包含真实的数据和信息,仅用于说明药品科学和监管判断的信息/数据/试验的实例

2参考文献


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